比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌的详细说明书:适应症,用药指南,副作用和注意事项

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌是一种抗肿瘤药物，是丝裂原活化细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2的抑制剂。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌适应症

1、不可切除或转移性黑色素瘤

与康奈非尼(Encorafenib)联合使用，用于治疗具有b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤

注意1：FDA为此用途指定其为孤儿药。用药前，需要使用FDA批准的诊断检测来确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。

注意2：对于确诊为BRAF突变V600疾病的患者，提供（无特定顺序）以下治疗方案：伊匹木单抗（ipilimumab）联合纳武利尤单抗（nivolumab）、纳武利尤单抗单药、帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药，或BRAF/MEK抑制剂联合治疗（达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）、康奈非尼联合比美替尼、或维莫非尼（vemurafenib）联合考比替尼（cobimetinib）。

2、转移性非小细胞肺癌

与康奈非尼(Encorafenib)联合使用，用于治疗具有BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。

注意：用药前，需要使用FDA批准的诊断检测来确认肿瘤或血浆标本中存在BRAF V600E突变。如果在血浆标本中未检测到突变，则需检测肿瘤组织。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌用药一般原则

1、治疗前筛查

（1）、根据适应症，在开始治疗前使用FDA批准的诊断检测确认存在BRAF V600E或V600K突变。

（2）、使用比美替尼治疗前，使用超声心动图或多门控放射性核素血管造影(MUGA)评估左心室射血分数(LVEF)。

（3）、使用比美替尼监测肝功能测试、肌酸磷酸激酶(CPK)和肌酐水平。

（4）、使用比美替尼治疗前，确认有生育潜力的女性的妊娠状态。

（5）、使用比美替尼监测患者是否出现新的恶性肿瘤。

2、患者监测

（1）、使用比美替尼1个月后，然后每2至3个月，使用超声心动图或MUGA评估LVEF。

（2）、每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科检查，针对新发或加重的视觉障碍，并追踪新发或持续存在的眼科发现。

（3）、评估新发或进展性的无法解释的肺部症状或发现，以排查可能的间质性肺病(ILD)。

（4）、使用比美替尼期间每月监测肝功能测试，并根据临床需要增加频率。

（5）、使用比美替尼期间定期监测CPK和肌酐水平，并根据临床需要增加频率。

（6）、使用比美替尼期间监测出血体征以及血栓形成。

（7）、使用比美替尼期间和治疗结束后监测患者是否出现新的恶性肿瘤。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌成人推荐剂量

1、黑色素瘤

每次45mg，每日两次；与康奈非尼(Encorafenib)联合使用，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果永久停用康奈非尼(Encorafenib)，也应停用比美替尼。有关康奈非尼剂量调整的信息，请查阅说明书。

2、非小细胞肺癌

每次45mg，每日两次；与康奈非尼(Encorafenib)联合使用，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果永久停用康奈非尼(Encorafenib)治疗，也应停用比美替尼。有关康奈非尼剂量调整的信息，请查阅说明书。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌用药注意事项

口服给药：每日口服两次，大约间隔12小时，不考虑进餐。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌毒性剂量调整

某些不良反应需要暂时中断治疗、减少剂量和/或永久停药。

1、基础剂量调整

（1）、第一次减量：从每次45mg每日两次减量，则减少至每次30mg每日两次。不建议使用低于每次30mg每日两次的剂量

（2）、第二次减量：如果无法耐受每次30mg每日两次的剂量，则永久停药。

2、心血管毒性

（1）、如果出现无症状的LVEF较基线绝对下降>10%且低于正常下限(LLN)，则中断比美替尼治疗最多4周，并每2周重新评估LVEF；如果出现以下情况，则以减低剂量恢复治疗：LVEF达到或高于LLN且较基线绝对下降≤10%，并且患者无症状。如果在中断治疗4周内毒性未改善，则永久停药。

（2）、如果出现有症状的充血性心力衰竭（CHF）或LVEF较基线绝对下降>20%且低于LLN，则永久停药。

（3）、如果在比美替尼与康奈非尼联合治疗期间出现QT间期延长，无需调整比美替尼的剂量。

3、静脉血栓栓塞

（1）、如果发生不复杂的深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)，则中断比美替尼治疗直至毒性改善至1级或更低，然后以减低剂量恢复治疗。如果毒性未改善，则永久停药。

（2）、如果发生危及生命的PE，则永久停药。

4、眼部效应

（1）、如果出现有症状的浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离，则中断比美替尼治疗最多10天，直至毒性改善且患者无症状，然后以相同剂量恢复治疗。如果在中断治疗10天内毒性未改善，则以减低剂量恢复治疗或永久停药。

（2）、如果发生1级或2级葡萄膜炎且对眼科治疗无效，则中断比美替尼治疗最多6周，直至毒性改善，然后以相同或减低剂量恢复治疗。如果在中断治疗6周内毒性未改善，则永久停药。

（3）、如果发生3级葡萄膜炎，则中断比美替尼治疗最多6周，直至毒性改善，然后以相同或减低剂量恢复治疗。如果3级葡萄膜炎在中断治疗6周内未改善，则永久停药。

（4）、如果发生视网膜静脉阻塞或4级葡萄膜炎，则永久停药。

5、肺部效应

（1）、如果发生2级间质性肺病，则中断比美替尼治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低，然后以减低剂量恢复治疗。如果2级间质性肺病在中断治疗4周内未改善，则永久停药。

（2）、如果发生3级或4级间质性肺病，则永久停药。

6、肝毒性

（1）、如果发生2级血清ALT或AST升高，继续以相同剂量治疗最多2周。如果毒性持续存在，则中断比美替尼治疗直至毒性改善至1级或更低或恢复至基线，然后以相同剂量恢复治疗。

（2）、对于首次发生的3级血清ALT或AST升高，中断比美替尼治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低或恢复至基线，然后以减低剂量恢复治疗。如果在中断治疗4周内毒性未改善至1级或更低或恢复至基线，则永久停药。如果3级血清ALT或AST升高复发，考虑永久停药。

（3）、对于首次发生的4级血清ALT或AST升高，中断比美替尼治疗或永久停药。如果暂时中断比美替尼治疗，则暂停治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低或恢复至基线，然后以减低剂量恢复治疗。如果在中断治疗4周内毒性未改善至1级或更低或恢复至基线，则永久停药。如果4级血清ALT或AST升高复发，则永久停药。

7、肌肉骨骼效应

对于无症状的4级CK浓度升高或任何级别的CK升高伴有症状或合并肾功能不全的患者，中断比美替尼治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低，然后以减低剂量恢复治疗。如果在中断治疗4周内毒性未改善，则永久停药。

8、皮肤效应

（1）、对于首次发生的2级皮肤反应，继续以相同剂量治疗。如果毒性在2周内未改善，则中断比美替尼治疗直至毒性改善至1级或更低，然后以相同剂量恢复治疗。如果2级皮肤反应复发且在2周内未改善，则中断比美替尼治疗直至毒性改善至1级或更低，然后以减低剂量恢复治疗。

（2）、对于首次发生的3级皮肤反应，中断比美替尼治疗直至毒性改善至1级或更低，然后以相同剂量恢复治疗。如果3级皮肤反应复发，则中断比美替尼治疗直至毒性改善至1级或更低，然后以减低剂量恢复治疗。

（3）、如果发生4级皮肤反应，则永久停药。

（4）、如果在比美替尼与康奈非尼联合治疗期间发生掌跖红斑感觉迟钝综合征（手足综合征），无需调整比美替尼的剂量。

9、新发原发性恶性肿瘤

如果在比美替尼与康奈非尼联合治疗期间发生新的原发性RAS突变阳性非皮肤恶性肿瘤，无需调整比美替尼的剂量。

10、其他毒性

（1）、对于复发性2级不良反应，中断比美替尼治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低或恢复至基线，然后以减低剂量恢复治疗。如果在中断治疗4周内毒性未改善，则永久停药。

（2）、对于首次发生的任何3级不良反应，中断比美替尼治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低或恢复至基线，然后以减低剂量恢复治疗。如果在中断治疗4周内毒性未改善，则永久停药。如果3级不良反应复发，考虑永久停药。

（3）、对于首次发生的任何4级不良反应，暂时中断比美替尼治疗或永久停药。如果暂时中断比美替尼治疗，则暂停治疗最多4周，直至毒性改善至1级或更低或恢复至基线，然后以减低剂量恢复治疗。如果4级不良反应在中断治疗4周内未改善，则永久停药。如果4级不良反应复发，则永久停药。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌特殊人群剂量调整

1、肝功能不全

（1）、中度（总胆红素浓度>1.5倍ULN，但≤3倍ULN，伴任何AST浓度）或重度（总胆红素浓度>3倍ULN，伴任何AST浓度）肝功能不全：将剂量减少至30mg每日两次。

（2）、轻度肝功能不全（总胆红素浓度等于或低于ULN但AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度超过ULN但不超过1.5倍ULN，伴任何AST浓度）：无需调整剂量。

2、肾功能不全

无具体的剂量建议。

3、老年患者

无具体的剂量建议。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌禁忌症

无。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌注意事项

1、联合治疗：当与康奈非尼联合使用时，需考虑康奈非尼的注意事项、警告和禁忌症。

2、新发原发性恶性肿瘤：可能发生新的原发性恶性肿瘤（皮肤性和非皮肤性）。在治疗开始前、治疗期间和治疗结束后监测患者是否出现新的恶性肿瘤。

3、心肌病：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了心肌病（即有症状或无症状的LVEF降低），有时需要暂时中断或减少剂量。在COLUMBUS研究中，接受比美替尼和康奈非尼联合治疗的患者首次出现左心室功能障碍的中位时间为3.6个月。在87%接受比美替尼和康奈非尼联合治疗的患者中，心肌病得到缓解。

（1）、基线LVEF低于LLN或<50%的患者使用联合治疗的安全性尚未确定。

（2）、密切监测有心血管风险因素的患者。

（3）、在治疗开始前和治疗开始后1个月，然后每2-3个月，使用超声心动图或多门控放射性核素血管造影(MUGA)评估LVEF。如果发生左心室功能障碍，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

4、静脉血栓栓塞(VTE)：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了静脉血栓栓塞(VTE)。

如果发生DVT或PE，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

5、眼部效应：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了眼部毒性，包括浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离和黄斑水肿。浆液性视网膜病变的初始发病中位时间为1.2个月。在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中也报告了葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。

（1）、治疗期间定期并根据临床需要（即出现新发或加重的视觉障碍时；追踪新发或持续存在的眼科发现）进行眼科检查；如果发生视觉障碍，应紧急（24小时内）进行眼科检查。每次就诊时监测患者的视觉症状。如果发生眼部毒性，需中断治疗、减少剂量或永久停药。

（2）、对于有视网膜静脉阻塞病史或倾向的患者（包括未控制的青光眼或有高粘滞血症或高凝综合征病史的患者），其安全性尚未确定。

6、肺部效应：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了间质性肺病或肺炎。

（1）、评估出现间质性肺病表现（例如新发或进展性肺部症状）的患者。

（2）、如果确诊为间质性肺病，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

7、肝毒性：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了肝功能测试异常（即ALT、AST或碱性磷酸酶升高）。

在开始治疗前及之后每月或根据临床需要更频繁地进行肝功能测试。如果出现肝功能测试异常，需中断治疗、减少剂量或永久停药。

8、肌肉骨骼效应：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了横纹肌溶解。

在基线时、治疗期间定期并根据临床需要评估血清CK和Scr浓度。如果CK浓度升高，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

9、出血：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了出血事件。在COLUMBUS研究中，接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者最常见的出血事件包括胃肠道出血（例如直肠出血、便血、痔疮出血）。也报告了致命的颅内出血。

如果发生出血事件，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

10、胎儿/新生儿发病率和死亡率：可能对胎儿造成伤害。动物实验显示其具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。

（1）、在开始治疗前确认妊娠状态。治疗期间避免怀孕。有生育潜力的女性在接受比美替尼期间以及末次给药后≥30天内应使用有效的避孕措施。

（2）、告知患者潜在的胎儿风险。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌特殊人群用药注意事项

1、妊娠期

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

尚不清楚比美替尼或其代谢物是否分泌至人乳中。对哺乳婴儿和乳汁产生的影响也未知。治疗期间以及末次给药后3天内停止哺乳。

3、有生育潜力的女性和男性

在开始治疗前确认有生育潜力女性的妊娠状态。

建议有生育潜力的女性在治疗期间以及末次给药后≥30天内使用有效的避孕措施。

4、儿童用药

安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

与年轻成人相比，比美替尼联合康奈非尼的安全性和有效性在老年患者中未见总体差异。

6、肝功能不全

轻度肝功能不全对比美替尼的系统暴露量影响不大；无需调整剂量。中度或重度肝功能不全患者的系统暴露量增加；建议减少剂量。

7、肾功能不全

重度肾功能不全对比美替尼的系统暴露量影响不大。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌常见不良反应

1、比美替尼联合康奈非尼治疗黑色素瘤时最常见的不良反应（≥25%）包括：疲劳、恶心、腹泻、呕吐、腹痛。

2、比美替尼联合康奈非尼治疗NSCLC时最常见的不良反应（≥25%）包括：疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹痛、视觉障碍、便秘、呼吸困难、皮疹、咳嗽。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌药物有相互作用

1、比美替尼主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1代谢，较少部分经CYP1A2和CYP2C19代谢，形成次要活性代谢物(M3)。

2、不会引起CYP同工酶1A2、2C9、2D6和3A的时间依赖性抑制，并且对CYP2C9的诱导作用很小或没有。

3、体外试验显示，比美替尼是UGT1A和有机阳离子转运蛋白(OCT)2的弱抑制剂，但不是OCT1的抑制剂。

4、比美替尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但不是OCT1或有机阴离子转运蛋白(OATP)1B1、OATP1B3和OATP2B1的底物。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌药物相互作用总结

1、经肝脏微粒体酶代谢的药物：CYP3A4底物：目前尚未观察到药代动力学相互作用。

2、影响尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的药物：UGT1A1抑制剂：预计不会发生具有临床重要性的药代动力学相互作用。UGT1A1诱导剂：预计不会发生具有临床重要性的药代动力学相互作用。

3、经有机阳离子转运蛋白转运的药物：OCT1或OCT2底物：预计不会发生具有临床重要性的药代动力学相互作用。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌具体药物相互作用

1、阿扎那韦(Atazanavir)：药代动力学模拟表明对比美替尼的峰浓度无显著影响。

2、吸烟：对比美替尼的系统暴露量无显著影响。

3、康奈非尼(Encorafenib)：对比美替尼的系统暴露量无显著影响。

4、咪达唑仑(Midazolam)：对咪达唑仑的系统暴露量无显著影响。

5、雷贝拉唑(Rabeprazole)：对比美替尼和M3的药代动力学无显著影响。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌药代动力学

1、吸收

生物利用度≥50%。

口服给药后，约1.6小时达到血浆峰浓度。

单次或重复给予比美替尼5–80mg或5–60mg每日一次后，其系统暴露量和血浆峰浓度与剂量成正比。

食物：高脂、高热量膳食不影响暴露量。

2、特殊人群

轻度肝功能不全（总胆红素浓度等于或低于ULN但AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度超过ULN但不超过1.5倍ULN，伴任何AST浓度）：系统暴露量与肝功能正常者相似。

中度肝功能不全（总胆红素浓度>1.5倍ULN，但≤3倍ULN，伴任何AST浓度）：系统暴露量比肝功能正常者高80%。

重度肝功能不全（总胆红素浓度>3倍ULN，伴任何AST浓度）：系统暴露量比肝功能正常者高110%。

重度肾功能不全（估计GFR≤29mL/分钟/1.73m²）：系统暴露量与肾功能正常者相似。

年龄（20–94岁）、性别、体重和UGT1A1基因型对比美替尼药代动力学无临床重要影响。

3、分布

程度：尚不清楚是否分泌至人乳中。

血浆蛋白结合率：97%。

4、消除

代谢：主要由UGT1A1代谢，较少部分由CYP1A2和CYP2C19代谢。

消除途径：主要经粪便（62%）和尿液（31%）以代谢物形式消除。

半衰期：3.5小时。

5、稳定性

口服片剂：储存在20–25°C（可暴露于15–30°C）。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌作用机制

1、比美替尼是MEK1和2活化的可逆抑制剂。

2、MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节因子，该通路促进细胞增殖。

3、大约40–60%的皮肤黑色素瘤携带BRAF突变。第15号外显子第600位密码子的缬氨酸被谷氨酸取代(BRAFV600E)是最常见的BRAF突变；第15号外显子第600位密码子的缬氨酸被赖氨酸取代(BRAF V600K)发生频率较低。

4、BRAF V600突变导致包含MEK1和MEK2的BRAF通路激活。

5、BRA FV600E突变激活丝裂原活化蛋白激酶MAPK和ERK信号转导通路，从而增强细胞增殖和肿瘤进展（例如转移）。

6、使用BRAF抑制剂（即达拉非尼、康奈非尼、维莫非尼）和MEK抑制剂（即比美替尼、考比替尼、曲美替尼）进行联合治疗可完全抑制MAPK/ERK通路。

7、在BRAF V600突变阳性的细胞系中，比美替尼与康奈非尼联合治疗比任一药物单用显示出更强的抗增殖活性。

8、在携带BRAF V600E突变的小鼠黑色素瘤异种移植模型中，比美替尼与康奈非尼联合治疗比任一药物单用更能抑制肿瘤生长并延缓耐药性的出现。

温馨提示

1、如果漏服比美替尼超过6小时或服药后呕吐，患者在常规预定时间服用下一剂。不应补服漏服的剂量。

2、出血风险：如果出现异常出血的体征和/或症状（例如头痛、头晕、虚弱、便血、咳血、呕血），应立即联系临床医生并寻求紧急医疗救助。

3、静脉血栓栓塞(VTE)风险：如果突然出现呼吸困难、胸痛、腿痛或肿胀，应立即联系临床医生并寻求紧急医疗救助。

4、心肌病风险：如果出现心力衰竭的表现（例如心动过速、呼吸急促、外周水肿、头晕），应立即联系临床医生。

5、浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞风险：如果出现眼痛、肿胀、发红、视力改变或视力模糊，应立即联系临床医生。

6、间质性肺病风险：如果出现新发或进展性肺部症状（例如咳嗽、呼吸困难），应联系临床医生。

7、肝毒性风险：在比美替尼治疗前和治疗期间进行肝功能测试监测的重要性。指导患者报告任何可能的肝毒性表现（例如黄疸、尿色深或如茶色、恶心、呕吐、疲劳、食欲不振、瘀伤、出血）。

8、横纹肌溶解风险：在比美替尼治疗前和治疗期间监测CK浓度的重要性。指导患者立即报告任何可能的横纹肌溶解表现（例如尿色深或红色、肌肉疼痛、异常或新发的无力）。

9、新发原发性恶性肿瘤风险：如果出现任何新的皮肤病变、现有皮肤病变的变化或其他恶性肿瘤的体征和症状，应立即联系其临床医生。

10、胎儿风险：有生育潜力的女性，在接受药物治疗期间以及末次给药后≥30天内应使用有效的避孕方法。建议女性告知其临床医生她们是否怀孕或计划怀孕。告知患者如果在妊娠期间使用该药物可能对胎儿造成危害。

11、女性在接受比美替尼治疗期间以及末次给药后3天内避免哺乳。

12、告知其临床医生，正在使用或计划使用的其他伴随药物，包括处方药、非处方药和草药补充剂，以及任何伴随疾病。