比美替尼(Binimetinib)

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌的通常剂量为，每日两次，每次45毫克。比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌与康奈非尼(Encorafenib)一起连用，适用于转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌，具体剂量请咨询医生。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌的用药指南

1、适应症

（1）、比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌与康奈非尼(Encorafenib)联用，用于经FDA批准的检测方法检出存在BRAF V600E或V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤患者。

（2）、比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌与康奈非尼(Encorafenib)联用，用于具有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。

2、成人推荐剂量

不可切除性或转移性黑色素瘤患者和转移性非小细胞肺癌剂量：每次45毫克，每日两次（每12小时一次），与康奈非尼(Encorafenib)联合使用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、用药方法

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌可与食物同服或空腹服用。

4、漏服处理

若距离下一次计划给药时间超过6小时，尽快补服；距离下一次计划给药时间不足6小时，不要补服，按计划继续服用下一次剂量

5、呕吐处理

若服药后发生呕吐，不应额外补服剂量，但应按计划继续服用下一次剂量。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌特殊人群剂量调整

1、肾功能不全患者的剂量调整

无需调整剂量。

2、肝功能不全患者的剂量调整

轻度肝功能不全（总胆红素>1且≤1.5×正常值上限(ULN)且任何天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤ULN；或总胆红素≤ULN且AST>ULN）：无需调整剂量。

中度肝功能不全（总胆红素>1.5且≤3×ULN且任何AST）或重度肝功能不全（总胆红素≥3×ULN且任何AST）：推荐剂量为30毫克，口服，每日两次。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌剂量调整总则

如果永久停用康奈非尼(Encorafenib)，则停用本品。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌不良反应剂量调整

1、首次减量：每次30毫克，每日两次（每12小时一次）。

2、后续调整：如果无法耐受每次30毫克、每日两次的剂量，则永久停用本品。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌具体不良反应剂量调整

1、心肌病

（1）、无症状性左心室射血分数(LVEF)较基线值绝对下降>10%且低于正常值下限(LLN)：暂停本品治疗最长4周；每2周评估一次LVEF。如果LVEF达到或高于正常值下限，且较基线的绝对下降≤10%，且患者无症状，则在减量后恢复用药。如果LVEF在4周内未恢复，则永久停用本品。

（2）、有症状的充血性心力衰竭或LVEF较基线值绝对下降>20%且低于LLN：永久停用本品。

2、静脉血栓栓塞

（1）、无并发症的深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)：暂停本品。如果改善至0级或1级，则在减量后恢复用药。如无改善，则永久停用本品。

（2）、危及生命的肺栓塞：永久停用本品。

3、浆液性视网膜病变

有症状的浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离：暂停本品最长10天。如果改善且无症状，则以原剂量恢复用药。如未改善，则以较低剂量恢复用药或永久停用本品。

4、视网膜静脉阻塞(RVO)

任何级别：永久停用本品。

5、葡萄膜炎

（1）、1级、2级或3级：如果1级或2级对特异性眼科治疗无反应，或发生3级葡萄膜炎，则暂停本品最长6周。如果改善，则以相同剂量或减量恢复用药。如未改善，则永久停用本品。

（2）、4级：永久停用本品。

6、间质性肺病

（1）、2级：暂停本品最长4周。如果改善至0级或1级，则在减量后恢复用药。如果4周内未缓解，则永久停用本品。

（2）、3级或4级：永久停用本品。

7、肝毒性

（1）、2级AST或ALT升高：维持剂量。如果2周内无改善，则暂停本品直至改善至0级或1级或治疗前/基线水平，然后以相同剂量恢复用药。

（2）、首次发生3级AST或ALT升高：暂停本品最长4周。如果改善至0级或1级或治疗前/基线水平，则在减量后恢复用药。如无改善，则永久停用本品。

（3）、复发3级AST或ALT升高：考虑永久停用本品。

（4）、首次发生4级AST或ALT升高：永久停用本品或暂停本品最长4周。如果改善至0级或1级或治疗前/基线水平，则在减量后恢复用药。如无改善，则永久停用本品。

（5）、复发4级AST或ALT升高：永久停用本品。

8、横纹肌溶解或肌酸磷酸激酶(CPK)升高

4级无症状性CPK升高或任何级别的CPK升高伴症状或伴肾功能损害：暂停本品最长4周。如果改善至0级或1级，则在减量后恢复用药。如果4周内未缓解，则永久停用本品。

9、皮肤不良反应

（1）、2级：如果2周内无改善，则暂停本品直至改善至0至1级。如果是首次发生，则以相同剂量恢复用药；如果是复发，则减量恢复用药。

（2）、3级：暂停本品直至改善至0级或1级。如果是首次发生，则以相同剂量恢复用药；如果是复发，则减量恢复用药。

（3）、4级：永久停用本品。

10、其他不良反应（包括出血）

（1）、复发2级或首次发生任何3级：暂停本品最长4周。如果改善至0级或1级，则在减量后恢复用药。如果4周内未缓解，则永久停用本品。

（2）、首次发生任何4级：永久停用本品或暂停本品最长4周。如果改善至0级或1级或治疗前/基线水平，则在减量后恢复用药。如无改善，则永久停用本品。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌注意事项

1、禁忌症：无明确禁忌症。

2、儿童用药：本品不推荐用于儿童。

3、透析：比美替尼‌95%与血浆蛋白结合；因此不太可能通过血液透析清除。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌储存

储存于20°C至25°C(68°F至77°F)下；允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间短途运输。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌用药期间，可能会出现不同副作用，如果对比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌的副作用了解少，请及时咨询医生。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌的严重副作用

使用比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌时出现以下任何副作用，请立即就医：

1、较常见的副作用

牙龈出血、咳血、伤口出血时间延长；面部、手臂、手部、小腿或脚部肿胀（水肿）；视力模糊或其他视力改变；胸痛或胸闷；呼吸困难或吞咽困难；颈部静脉怒张；头晕；发烧；头痛；声音嘶哑；月经量增多或阴道异常出血；呼吸不规则；心律不齐（心跳不规则、过慢或过快）；烦躁、紧张；鼻出血；瘫痪；耳鸣（耳朵里有搏动感）；体重快速增加；红色或黑色柏油样便；红色或深褐色尿液；皮肤发红；胃痉挛、压痛；手脚刺痛感；视物困难；异常疲倦或虚弱；体重异常增减；水样或血性腹泻。

2、罕见的副作用

深色尿液；肌肉痉挛、抽搐、疼痛或僵硬。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌的其他副作用

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌以下任何副作用通常不需要医疗干预，若副作用持续存在、影响日常生活等，请及时咨询医生：

便秘；腹泻；恶心；腹痛；呕吐。

医疗人员比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌的副作用管理

1、血液系统不良反应

非常常见(≥10%)：贫血(36%)、出血(19%)、白细胞减少症(13%)、淋巴水肿(13%)、中性粒细胞减少症(13%)。

常见(1%-10%)：静脉血栓栓塞(VTE)。

2、超敏反应

常见(1%-10%)：超敏反应。

3、肌肉骨骼系统

不常见(0.1%-1%)：横纹肌溶解。

4、眼部

非常常见(≥10%)：视网膜病变(20%)、视力障碍(20%)。

常见(1%-10%)：视网膜脱离、黄斑水肿、葡萄膜炎。

不常见(0.1%-1%)：视网膜静脉阻塞。

5、代谢及营养

非常常见(≥10%)：低钠血症(18%)、外周性水肿(13%)。

6、肝胆系统

非常常见(≥10%)：γ-谷氨酰转移酶升高(45%)。

常见(1%-10%)：丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。

不常见(0.1%-1%)：碱性磷酸酶升高。

7、呼吸系统

不常见(0.1%-1%)：间质性肺病。

8、全身性反应

非常常见(≥10%)：疲劳(43%)、发热(18%)。

9、神经系统

非常常见(≥10%)：头晕(15%)。

10、肾脏及泌尿系统

非常常见(≥10%)：肌酐升高(93%)、肌酸磷酸激酶升高(58%)。

11、心血管系统

非常常见(≥10%)：高血压(11%)。

常见(1%-10%)：心肌病、致命性颅内出血（在新发或进展的脑转移背景下）。

12、皮肤及皮下组织

非常常见(≥10%)：皮疹(22%)。

常见(1%-10%)：脂膜炎。

13、胃肠道系统

非常常见(≥10%)：恶心(41%)、腹泻(36%)、呕吐(30%)、腹痛(28%)、便秘(22%)。

常见(1%-10%)：直肠出血、便血、痔出血、结肠炎。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌是一种抗肿瘤药物，是丝裂原活化细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2的抑制剂。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌禁忌症

无。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌注意事项

1、联合治疗：当与康奈非尼联合使用时，需考虑康奈非尼的注意事项、警告和禁忌症。

2、新发原发性恶性肿瘤：可能发生新的原发性恶性肿瘤（皮肤性和非皮肤性）。在治疗开始前、治疗期间和治疗结束后监测患者是否出现新的恶性肿瘤。

3、心肌病：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了心肌病（即有症状或无症状的LVEF降低），有时需要暂时中断或减少剂量。在COLUMBUS研究中，接受比美替尼和康奈非尼联合治疗的患者首次出现左心室功能障碍的中位时间为3.6个月。在87%接受比美替尼和康奈非尼联合治疗的患者中，心肌病得到缓解。

（1）、基线LVEF低于LLN或<50%的患者使用联合治疗的安全性尚未确定。

（2）、密切监测有心血管风险因素的患者。

（3）、在治疗开始前和治疗开始后1个月，然后每2-3个月，使用超声心动图或多门控放射性核素血管造影(MUGA)评估LVEF。如果发生左心室功能障碍，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

4、静脉血栓栓塞(VTE)：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了静脉血栓栓塞(VTE)。

如果发生DVT或PE，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

5、眼部效应：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了眼部毒性，包括浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离和黄斑水肿。浆液性视网膜病变的初始发病中位时间为1.2个月。在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中也报告了葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。

（1）、治疗期间定期并根据临床需要（即出现新发或加重的视觉障碍时；追踪新发或持续存在的眼科发现）进行眼科检查；如果发生视觉障碍，应紧急（24小时内）进行眼科检查。每次就诊时监测患者的视觉症状。如果发生眼部毒性，需中断治疗、减少剂量或永久停药。

（2）、对于有视网膜静脉阻塞病史或倾向的患者（包括未控制的青光眼或有高粘滞血症或高凝综合征病史的患者），其安全性尚未确定。

6、肺部效应：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了间质性肺病或肺炎。

（1）、评估出现间质性肺病表现（例如新发或进展性肺部症状）的患者。

（2）、如果确诊为间质性肺病，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

7、肝毒性：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了肝功能测试异常（即ALT、AST或碱性磷酸酶升高）。

在开始治疗前及之后每月或根据临床需要更频繁地进行肝功能测试。如果出现肝功能测试异常，需中断治疗、减少剂量或永久停药。

8、肌肉骨骼效应：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了横纹肌溶解。

在基线时、治疗期间定期并根据临床需要评估血清CK和Scr浓度。如果CK浓度升高，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

9、出血：在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中，报告了出血事件。在COLUMBUS研究中，接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者最常见的出血事件包括胃肠道出血（例如直肠出血、便血、痔疮出血）。也报告了致命的颅内出血。

如果发生出血事件，可能需要中断治疗，随后减少剂量或停药。

10、胎儿/新生儿发病率和死亡率：可能对胎儿造成伤害。动物实验显示其具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。

（1）、在开始治疗前确认妊娠状态。治疗期间避免怀孕。有生育潜力的女性在接受比美替尼期间以及末次给药后≥30天内应使用有效的避孕措施。

（2）、告知患者潜在的胎儿风险。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌特殊人群用药注意事项

1、妊娠期

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

尚不清楚比美替尼或其代谢物是否分泌至人乳中。对哺乳婴儿和乳汁产生的影响也未知。治疗期间以及末次给药后3天内停止哺乳。

3、有生育潜力的女性和男性

在开始治疗前确认有生育潜力女性的妊娠状态。

建议有生育潜力的女性在治疗期间以及末次给药后≥30天内使用有效的避孕措施。

4、儿童用药

安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

与年轻成人相比，比美替尼联合康奈非尼的安全性和有效性在老年患者中未见总体差异。

6、肝功能不全

轻度肝功能不全对比美替尼的系统暴露量影响不大；无需调整剂量。中度或重度肝功能不全患者的系统暴露量增加；建议减少剂量。

7、肾功能不全

重度肾功能不全对比美替尼的系统暴露量影响不大。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌常见不良反应

1、比美替尼联合康奈非尼治疗黑色素瘤时最常见的不良反应（≥25%）包括：疲劳、恶心、腹泻、呕吐、腹痛。

2、比美替尼联合康奈非尼治疗NSCLC时最常见的不良反应（≥25%）包括：疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹痛、视觉障碍、便秘、呼吸困难、皮疹、咳嗽。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌药物有相互作用

1、比美替尼主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1代谢，较少部分经CYP1A2和CYP2C19代谢，形成次要活性代谢物(M3)。

2、不会引起CYP同工酶1A2、2C9、2D6和3A的时间依赖性抑制，并且对CYP2C9的诱导作用很小或没有。

3、体外试验显示，比美替尼是UGT1A和有机阳离子转运蛋白(OCT)2的弱抑制剂，但不是OCT1的抑制剂。

4、比美替尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但不是OCT1或有机阴离子转运蛋白(OATP)1B1、OATP1B3和OATP2B1的底物。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌药物相互作用总结

1、经肝脏微粒体酶代谢的药物：CYP3A4底物：目前尚未观察到药代动力学相互作用。

2、影响尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的药物：UGT1A1抑制剂：预计不会发生具有临床重要性的药代动力学相互作用。UGT1A1诱导剂：预计不会发生具有临床重要性的药代动力学相互作用。

3、经有机阳离子转运蛋白转运的药物：OCT1或OCT2底物：预计不会发生具有临床重要性的药代动力学相互作用。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌具体药物相互作用

1、阿扎那韦(Atazanavir)：药代动力学模拟表明对比美替尼的峰浓度无显著影响。

2、吸烟：对比美替尼的系统暴露量无显著影响。

3、康奈非尼(Encorafenib)：对比美替尼的系统暴露量无显著影响。

4、咪达唑仑(Midazolam)：对咪达唑仑的系统暴露量无显著影响。

5、雷贝拉唑(Rabeprazole)：对比美替尼和M3的药代动力学无显著影响。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌药代动力学

1、吸收

生物利用度≥50%。

口服给药后，约1.6小时达到血浆峰浓度。

单次或重复给予比美替尼5–80mg或5–60mg每日一次后，其系统暴露量和血浆峰浓度与剂量成正比。

食物：高脂、高热量膳食不影响暴露量。

2、特殊人群

轻度肝功能不全（总胆红素浓度等于或低于ULN但AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度超过ULN但不超过1.5倍ULN，伴任何AST浓度）：系统暴露量与肝功能正常者相似。

中度肝功能不全（总胆红素浓度>1.5倍ULN，但≤3倍ULN，伴任何AST浓度）：系统暴露量比肝功能正常者高80%。

重度肝功能不全（总胆红素浓度>3倍ULN，伴任何AST浓度）：系统暴露量比肝功能正常者高110%。

重度肾功能不全（估计GFR≤29mL/分钟/1.73m²）：系统暴露量与肾功能正常者相似。

年龄（20–94岁）、性别、体重和UGT1A1基因型对比美替尼药代动力学无临床重要影响。

3、分布

程度：尚不清楚是否分泌至人乳中。

血浆蛋白结合率：97%。

4、消除

代谢：主要由UGT1A1代谢，较少部分由CYP1A2和CYP2C19代谢。

消除途径：主要经粪便（62%）和尿液（31%）以代谢物形式消除。

半衰期：3.5小时。

5、稳定性

口服片剂：储存在20–25°C（可暴露于15–30°C）。

比美替尼‌(‌Binimetinib‌)‌作用机制

1、比美替尼是MEK1和2活化的可逆抑制剂。

2、MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节因子，该通路促进细胞增殖。

3、大约40–60%的皮肤黑色素瘤携带BRAF突变。第15号外显子第600位密码子的缬氨酸被谷氨酸取代(BRAFV600E)是最常见的BRAF突变；第15号外显子第600位密码子的缬氨酸被赖氨酸取代(BRAF V600K)发生频率较低。

4、BRAF V600突变导致包含MEK1和MEK2的BRAF通路激活。

5、BRA FV600E突变激活丝裂原活化蛋白激酶MAPK和ERK信号转导通路，从而增强细胞增殖和肿瘤进展（例如转移）。

6、使用BRAF抑制剂（即达拉非尼、康奈非尼、维莫非尼）和MEK抑制剂（即比美替尼、考比替尼、曲美替尼）进行联合治疗可完全抑制MAPK/ERK通路。

7、在BRAF V600突变阳性的细胞系中，比美替尼与康奈非尼联合治疗比任一药物单用显示出更强的抗增殖活性。

8、在携带BRAF V600E突变的小鼠黑色素瘤异种移植模型中，比美替尼与康奈非尼联合治疗比任一药物单用更能抑制肿瘤生长并延缓耐药性的出现。

温馨提示

1、如果漏服比美替尼超过6小时或服药后呕吐，患者在常规预定时间服用下一剂。不应补服漏服的剂量。

2、出血风险：如果出现异常出血的体征和/或症状（例如头痛、头晕、虚弱、便血、咳血、呕血），应立即联系临床医生并寻求紧急医疗救助。

3、静脉血栓栓塞(VTE)风险：如果突然出现呼吸困难、胸痛、腿痛或肿胀，应立即联系临床医生并寻求紧急医疗救助。

4、心肌病风险：如果出现心力衰竭的表现（例如心动过速、呼吸急促、外周水肿、头晕），应立即联系临床医生。

5、浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞风险：如果出现眼痛、肿胀、发红、视力改变或视力模糊，应立即联系临床医生。

6、间质性肺病风险：如果出现新发或进展性肺部症状（例如咳嗽、呼吸困难），应联系临床医生。

7、肝毒性风险：在比美替尼治疗前和治疗期间进行肝功能测试监测的重要性。指导患者报告任何可能的肝毒性表现（例如黄疸、尿色深或如茶色、恶心、呕吐、疲劳、食欲不振、瘀伤、出血）。

8、横纹肌溶解风险：在比美替尼治疗前和治疗期间监测CK浓度的重要性。指导患者立即报告任何可能的横纹肌溶解表现（例如尿色深或红色、肌肉疼痛、异常或新发的无力）。

9、新发原发性恶性肿瘤风险：如果出现任何新的皮肤病变、现有皮肤病变的变化或其他恶性肿瘤的体征和症状，应立即联系其临床医生。

10、胎儿风险：有生育潜力的女性，在接受药物治疗期间以及末次给药后≥30天内应使用有效的避孕方法。建议女性告知其临床医生她们是否怀孕或计划怀孕。告知患者如果在妊娠期间使用该药物可能对胎儿造成危害。

11、女性在接受比美替尼治疗期间以及末次给药后3天内避免哺乳。

12、告知其临床医生，正在使用或计划使用的其他伴随药物，包括处方药、非处方药和草药补充剂，以及任何伴随疾病。